Благотворительный Фонд Помощи Больным с Нервно-Мышечными заболеваниями и их семьям

ИО LAMA2 ВМД (1А тип ВМД или MDC1A) и перспективных направлениях терапии

В мае 2019 года фармацевтическая компания Сантера объявила о начале совместного проекта с кафедрой биомедицинских и молекулярных исследований университета г.Базель, целью которого является дальнейшее исследование генотерапии для LAMA2-дефицитных врожденных мышечных дистрофий. Проект поддерживается Агентством по развитию инновационных технологий (Швейцария) - Innosuisse. Для проведения доклинической части исследования Сантера и Innosuisse инвестировали 1,2 миллиона швейцарских франков.

Markus Rüegg, профессор кафедры биомедицинских и молекулярных исследований университета г.Базель, впервые разработал подход к генотерапии LAMA2-дефицитных врожденных мышечных дистрофий (LAMA2 ВМД). В экспериментах на моделях мышей с LAMA2 ВМД показано, что одновременная экспрессия специально созданных небольших белковых доменов, так называемых связывающих белков, помогает преодолеть структурные и функциональные нарушения мышечных волокон и принципиально изменить течение болезни. В данном генотерапевтическом подходе, разработанном профессором Markus Rüegg с коллегами, будут использоваться два связывающих белка, полученных из доменов белков внеклеточного матрикса (агрина, ламинина и нидогена).

На моделях животных показано, что такой подход привел к восстановлению базальных мембран мышечных волокон, увеличению объема и силы мышц , увеличению общей массы тела, значимому увеличению продолжительности жизни. В совместном доклиническом исследовании компании Сантера и университета г.Базель будет оценена возможность доставки гена с помощью стандартных вирусных векторов, что будет являться основой для будущих клинических разработок.

«LAMA2 ВМД – тяжелая форма врожденной мышечной дистрофии, особенности молекулярной патологии которой позволяют рассматривать возможность генотерапии»,- говорит Markus Rüegg, профессор кафедры биомедицинских и молекулярных исследований университета г.Базель. «На протяжении последних лет мы разрабатывали подход, основанный на одновременной экспрессии двух связывающих белков, полученных из белков внеклеточного матрикса. Мы, как и другие исследователи, показали, что эта стратегия оказывает выраженный положительный эффект на течение болезни в экспериментальных моделях мышей. Я надеюсь, что сотрудничество с компанией Сантера приблизит наши разработки к клиническому применению»

«Сантера – является лидером в разработке препаратов для лечения нервно-мышечных заболеваний, в том числе ВМД», - добавляет Томас Мейер, генеральный директор Сантера. «Мы рады сотрудничеству с экспертами кафедры биомедицинских и молекулярных исследований с целью дальнейшей разработки нового генотерапевтического подхода для его последующего клинического применения у пациентов с этим тяжелым заболеванием. Мы используем опыт недавнего клинического исследования первой фазы по применению препарата омигапил (omigapil) у пациентов с ВМД, которое мы проводили совместно с экспертами Национального института здоровья (США ). Результаты предшествующей работы позволяют предположить, что этот новый генотерапевтический подход и омигапил могут оказывать взаимодополняющее действие. Как и раньше, мы будет продолжать тесное сотрудничество с клиническими экспертами и пациентскими организациями для выбора оптимального пути развития».

О LAMA2 ВМД (1А тип ВМД или MDC1A) и перспективных направлениях терапии

Врожденные мышечные дистрофии – наследственные нервно-мышечные заболевания, характеризующиеся ранним началом мышечной слабости и гипотонии и дистрофическими изменениями в мышечной ткани, обнаруживаемые при биопсии. Прогрессирующая мышечная слабость, контрактуры в суставах, дыхательная недостаточность – признаки большинства ВМД . Ламинины – это белки внеклеточного матрикса, обеспечивающие стабильность мышечного волокна за счет связывания с другими белками. LAMA2 ВМД – одна из наиболее частых форм ВМД. Она обусловлена мутациями в гене LAMA2 , кодирующем альфа2 субъединицу ламинина 211.У большинства пациентов с LAMA2 ВМД отмечается полное отсутствие ламинина альфа 2, они имеют мышечную гипотонию при рождении (синдром «вялого ребенка»), зачастую не могут ходить самостоятельно и подвержены осложнениям со стороны дыхательной системы.

В предшествующей работе показано, что два связывающих белка, произведенных из доменов белков внеклеточного матрикса (агрина, ламинина, нидогена), могут компенсировать недостаток ламинина-альфа 2 и восстановить базальные мембраны мышечных волокон. Одновременная экспрессия этих искусственных связывающих белков составляет основу генотерапевтического подхода, целью которого является преодоление генетического дефекта путем замены ламинина-альфа 2 маленькими связывающими белками, содержащими необходимые домены для восстановления целостности мышечного волокна. У трансгенных мышей экспрессия связывающих белков увеличивала продолжительность жизни мышей с дефицитом LAMA2 в 5 раз с медианой 81 неделя по сравнению с 15,5 неделями у животных с тем же заболеванием и не получающих данную терапию. Недавно было показано, что такие связывающие белки могут быть доставлены с помощью стандартных адено-ассоциированных вирусных векторов.

Омигапил – аналог депренила, обладающий антиапоптотическим действием. В предыдущих работах показано, что у LAMA2 –дефицитных мышей применение омигапила обладало положительным эффектом, а также усиливало эффект генотерапии связывающими белками при совместном применении. Сантера получила исключительные права от компании Новартис на разработку применения омигапила при ВМД. Как уже сообщалось, Сантера завершила когортное исследование по применению омигапила с эскалацией доз (CALLISTO) у пациентов с двумя формами ВМД, в том числе LAMA2 ВМД. В исследовании CALLISTO была достигнута его основная цель – оценить фармакокинетический профиль омигапила при применении его жидкой формы, и была показана хорошая переносимость и безопасность препарата у детей и подростков с ВМД. Кроме того, была продемонстрирована возможность проведения клинических исследований у пациентов с LAMA2 ВМД. Омигапил приобрел статус орфанного препарата для ВМД в США и ЕС и получил право на быструю регистрацию в FDA.